Mechanism of Intracellular cAMP Sensor Epac2 Activation: cAMP-INDUCED CONFORMATIONAL CHANGES IDENTIFIED BY AMIDE HYDROGEN/DEUTERIUM EXCHANGE MASS SPECTROMETRY （DXMS）

來(lái)自美國德克薩斯大學(xué)加爾維斯頓醫學(xué)分部及加州大學(xué)圣地亞哥分校醫學(xué)院的研究人員在新研究中解析了一個(gè)在多種疾病例如糖尿病和癌癥的生理過(guò)程中起關(guān)鍵性作用的蛋白質(zhì)。這一研究成果將有助于推動(dòng)科學(xué)家們開(kāi)發(fā)出治療這些疾病的新型藥物。

領(lǐng)導這項研究的是美國德克薩斯大學(xué)加爾維斯頓醫學(xué)分部程曉東教授，程曉東教授現任中國藥科大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院長(cháng)江學(xué)者講座教授、美國德州大學(xué)終身正教授，博士生導師。

cAMP分子在包括大腦學(xué)習和記憶、心臟收縮與舒張以及胰腺胰島素分泌等多種生理過(guò)程中均起著(zhù)重要的調控作用。在細胞內cAMP主要通過(guò)結合、激活并開(kāi)啟特異性的受體蛋白質(zhì)的方式啟動(dòng)下游信號途徑。

當這一細胞信號通路出現異常時(shí)則會(huì )導致多種疾病例如糖尿病、癌癥及心力衰竭等發(fā)生。深入了解cAMP介導的細胞信號通路對于開(kāi)發(fā)出特異性靶向cAMP-Epac2信號元件的新型治療策略具有重要的意義。

在這一研究項目中，程曉東領(lǐng)導的研究小組與加州大學(xué)圣地亞哥分校醫學(xué)系教授Virgil Woods Jr及同事展開(kāi)合作開(kāi)發(fā)和利用了一種氫/氘交換質(zhì)譜測定技術(shù)（DXMS）對cAMP信號通路進(jìn)行了研究。相對與其他的蛋白質(zhì)分析技術(shù)，DXMS尤其適用于研究蛋白質(zhì)的結構運動(dòng)。

利用這一新型技術(shù)，研究人員詳細地解析了cAMP逐步與Epac2上的兩個(gè)已知位點(diǎn)結合產(chǎn)生相互作用，并以一種非常特異性方式改變Epac2蛋白形狀，啟動(dòng)Epac2活性的過(guò)程。研究結果表明cAMP誘導的Epac2激活受到cAMP第二結合域C末端鉸鏈運動(dòng)的調控。這一構象的改變促使Epac2調控元件重新排列遠離催化核心，以便于隨后的效應器結合。此外，研究人員發(fā)現cAMP*結合域與第二結合域的接口處于高度動(dòng)態(tài)，這一特征揭示了cAMP能夠進(jìn)入晶體結構中被其他cAMP結合域相互阻隔的配體結合位點(diǎn)之謎。

The Orphan Nuclear Receptor TR4 Is a Vitamin A-activated Nuclear Receptor

來(lái)自文安德研究所（Van Andel，VARI）的科學(xué)家們在新研究中解析了一種孤核受體TR4的結構和功能，研究結果揭示維生素A在機體的某些生理功能包括精子形成及中樞神經(jīng)系統發(fā)育中可能發(fā)揮了比原來(lái)預想的更為直接的作用。

維生素A學(xué)名為視黃醇，是zui早被人類(lèi)發(fā)生的維生素種類(lèi)。盡管科學(xué)家們在過(guò)去的研究中證實(shí)維生素A衍生物例如視黃醛和維甲酸參與了人體多種生理功能，然而一直以來(lái)對于維生素A直接參與影響核受體信號途徑的機制并不清楚。

核受體是細胞具有轉錄因子活性的蛋白分子。過(guò)去的研究證實(shí)核受體超家族的成員在細胞生長(cháng)、發(fā)育、分化與新城代謝等重要生理過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵性的作用。孤核受體是一類(lèi)沒(méi)有配體或尚未發(fā)現配體的特殊的受體。人類(lèi)有數十種孤核受體亞家族廣泛分布在機體各組織中。近年來(lái)大量的研究表明孤核受體TR4在精子發(fā)生、脂質(zhì)和脂蛋白調控以及中樞神經(jīng)系統發(fā)育中發(fā)揮著(zhù)重要的作用。